Антонелло родился в городе Мессина на Сицилии между 1429 и 1431 г. Начальное обучение проходил в провинциальной школе, далекой от художественных центров Италии, где главными ориентирами являлись мастера Южной Франции, Каталонии и Нидерландов. Около 1450 г. переехал в Неаполь. В начале 1450-х учился у Колантонио — живописца, связанного с нидерландской традицией. В 1475—1476 гг. да Мессина посетил Венецию, где получал и выполнял заказы, подружился с художниками, особенно с Джованни Беллини, перенявшими у него в известной мере живописную технику.Зрелое творчество Антонелло да Мессина представляет собой сплав итальянских и нидерландских элементов. Он одним из первых в Италии стал работать в технике чистой масляной живописи, во многом позаимствовав её у Ван Эйка.Стиль художника характеризуется высоким уровнем технической виртуозности, тщательной проработкой деталей и интересом к монументализму форм и глубине фона, свойственным итальянской школе.На картине «Мёртвый Христос, поддерживаемый ангелами» фигуры отчётливо вырисовываются на озарённом светлом фоне, где смутно различается Мессина, родной город художника. Иконография и эмоциональная трактовка темы связаны с творчеством Джованни Беллини.Написанные им в Венеции картины принадлежат к числу лучших. «Распятия» (1475, Антверпен) говорит о нидерландской выучке художника.В 1470-е значительное место в творчестве стали занимать портреты («Юноша», ок. 1470; «Автопортрет», ок.1473; «Мужской портрет», 1475 и др.), отмеченные чертами нидерландского искусства: темный нейтральный фон, точная передача мимики модели. Его портретное искусство оставило глубокий след в венецианской живописи конца XV в. — начала XVI в.Умер в Мессине в 1479 году.